2024-03-09 農歷甲辰年 正月廿九
NMN可防止實驗性糖尿病引起的認知障礙和海馬神經元的丟失

2型糖尿病是以胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足為主要特征的代謝性疾病。越來越多的證據表明2型糖尿病與認知功能障礙,比如記憶力減退、思維混亂、意識障礙等之間存在著緊密聯系。

海馬與認知功能密切相關。海馬是重要的學習、記憶、定向神經中樞。動物研究發現在高血糖狀態下,活性氧和自由基的產生增加,進而對神經元產生葡萄糖毒性。在糖尿病大鼠中,海馬區受損的原因可能是由于細胞內線粒體葡萄糖無氧酵解產生的自由基損傷有關

最近,馬里蘭大學神經內科Krish 研究團隊在鏈脲霉素(STZ)誘導的糖尿病大鼠模型中發現:腦海馬組織NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平下降。同時他們發現海馬區腦神經遞質生化代謝發生了改變。負責發放興奮沖動的神經遞質減少,而抑制性的神經遞質減少增加。此外,他們還發現海馬C1區腦組織結構發生了變化。主要表現為海馬體積萎縮和神經細胞數量減少,糖尿病大鼠存在海馬相關性的記憶缺陷。

他們給與這些記憶缺陷的糖尿病大鼠腹腔內注射NMN(100mg/kg/日)。三個月后,他們發現補充NMN可減輕糖尿病所致的海馬NAD+水平下降、改善海馬生化代謝異常的神經遞質、減輕糖尿病所致的海馬區的結構改變,防止海馬C1區體積和細胞數量減少。

NAD+是參與細胞內能量加工廠-線粒體氧化磷酸化過程的重要輔助因子。近期有大量的研究發現在神經退行性疾病、急性腦損傷、肥胖癥或糖尿病患者中,NAD+水平隨年齡下降(2)。NAD+的缺失會導致線粒體和細胞功能受損。通過補充的煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核苷(NR),提高細胞NAD+水平進行治療干預,在衰老、肥胖和代謝綜合征領域引起了廣泛關注(3)。但是,NMN對糖尿病引起的中樞神經系統神經退行性變的直接影響此前尚未見報道。

補充NMN可以預防糖尿病引起的海馬損傷,其潛在的作用機制一方面在于NMN增加線粒體的儲備,改善了海馬細胞的能量代謝,使海馬細胞保持青春活力。另一方面NMN通過使NAD+依賴的調控抗衰老蛋白-SIRT1去乙?;?。SIRT1是一個與細胞分化、衰老和能量代謝密切相關的組蛋白去乙?;?。SIRT1是一種雙向調節蛋白,其活性是NAD+依賴的(4)。它的功能狀態受NAD+水平影響可能出現相反的現象。當NAD+水平下降時,SIRT1乙?;?,細胞易出現衰老和凋亡。這可能是造成海馬區細胞數量減少,C1區萎縮的原因。補充NAD+,可使SIRT1去乙?;?,進而保存SIRT1酶活性,從而更好的維持海馬細胞的代謝和穩態,改善海馬的功能,減輕記憶障礙。

Sirt1乙?;?、去乙?;诰€粒體呼吸、NAD+、葡萄糖代謝中的作用

他們的結果表明,補充NMN增加了大腦NAD+的水平,防止SIRT1酶失活。進而減少海馬蛋白的乙?;?、改善海馬神經元的線粒體代謝功能、防止海馬神經元的凋亡。目前的研究提供了新證據表明NMN可以預防糖尿病引起的記憶損害海馬神經退行性變。這些有利的證據為糖尿病誘導的神經退行性變、認知功能減退提供治療干預的手段。

參考文獻:

1.Cardoso, S.; Santos, M.S.; Seica, R.; Moreira, P.I. Cortical and hippocampal mitochondria bioenergetics and oxidative status during hyperglycemia and/or insulin-induced hypoglycemia. Biochim. Biophys. Acta (在高血糖和/或胰島素誘導的低血糖狀態下大腦皮質和海馬線粒體的生物動力學和氧化應激狀態。生化、生理學報)2010, 1802, 942–951.

2.Mouchiroud, L.; Houtkooper, R.H.; Auwerx, J. NAD(+) metabolism: a therapeutic target for age-related metabolic disease. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. (NAD+代謝:一個年齡相關代謝疾病的治療靶點 生化分子生物學)2013, 48, 397–408.

3.Canto, C.; Menzies, K.J.; Auwerx, J. NAD(+) metabolism and the control of energy homeostasis: A balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell Metab.(NAD+代謝和能量平衡的控制:在線粒體和細胞核之間的平衡作用 細胞代謝) 2015, 22, 31–53.

4.Lagouge, M.; Argmann, C.; Gerhart-Hines, Z.; Meziane, H.; Lerin, C.; Daussin, F.; Messadeq, N.; Milne, J.; Lambert, P.; Elliott, P., et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell (白藜蘆醇通過激活SIRT1 and PGC-1γ改善線粒體功能預防代謝疾病. 細胞)2006, 127, 1109–1122.

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